Semaglutid gehört zu den meistdiskutierten Arzneimitteln des Jahrzehnts. Es wird bei Typ-2-Diabetes und Adipositas eingesetzt, und seine Wirkung auf das Körpergewicht ist weit über die Medizin hinaus bekannt. Dabei bleibt häufig unklar, wie das Molekül tatsächlich wirkt. Die Redaktion erläutert, was nach einer Injektion im Körper geschieht und weshalb die Effekte so ausgeprägt sind.
GLP-1: ein natürliches Hormon mit kurzer Lebensdauer
Das Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) wird von den L-Zellen des Darms als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme gebildet. Es gehört zu den Inkretinen, die nach einer Mahlzeit die Insulinfreisetzung verstärken. Der Inkretineffekt erklärt, weshalb oral aufgenommene Glukose mehr Insulin ausschütten lässt als dieselbe intravenös verabreichte Menge.
Natürliches GLP-1 verbleibt nur wenige Minuten im Blut. Das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) baut es rasch ab; die Abbauprodukte werden über die Nieren ausgeschieden. Für ein Hormon, das den Stoffwechsel nach jeder Mahlzeit reguliert, ist dies sinnvoll. Für ein Arzneimittel wäre die Wirkungsdauer jedoch ungeeignet.
Bereits in den 1990er-Jahren wurde bekannt, dass der Inkretineffekt bei Typ-2-Diabetes abgeschwächt ist und die Gabe von GLP-1 den Glukosespiegel normalisieren kann. Die pharmakologische Aufgabe bestand darin, ein Analogon zu entwickeln, das nicht innerhalb weniger Minuten zerfällt.
Eine erste Lösung war Exenatid, ein gegen DPP-4 beständiges Peptid auf Grundlage eines Stoffes aus dem Speichel der Gila-Krustenechse. Später entwickelte Novo Nordisk das täglich verabreichte Liraglutid und anschließend Semaglutid für wöchentliche Injektionen sowie eine Tablettenform.
Wie das Semaglutid-Molekül aufgebaut ist
Die Aminosäuresequenz von Semaglutid stimmt zu etwa 94 Prozent mit menschlichem GLP-1 überein. Die wenigen Unterschiede verändern seine Pharmakokinetik grundlegend. Lau und Kollegen beschrieben die Molekülentwicklung 2015 im Journal of Medicinal Chemistry.
Erstens wird Alanin an Position 8 durch die nicht natürliche Aminosäure α-Aminoisobuttersäure (Aib) ersetzt. Dadurch widersteht das Peptid dem Abbau durch DPP-4. Zweitens ersetzt Arginin das Lysin an Position 34, sodass nur eine geeignete Stelle zur Anbindung der Seitenkette verbleibt.
Die entscheidende Veränderung ist eine C18-Fettsäure-Dicarbonsäurekette, die über einen speziellen Linker an Lysin 26 gebunden wird. Dieser Fortsatz bindet stark an Albumin, das wichtigste Plasmaprotein. Albumingebundenes Semaglutid ist vor enzymatischem Abbau und rascher Filtration durch die Nieren geschützt.
| Veränderung | Funktion |
|---|---|
| Aib an Position 8 | Schutz vor dem Abbau durch DPP-4 |
| Arg an Position 34 | Eine definierte Bindungsstelle für die Fettsäurekette |
| C18-Fettsäure mit Linker an Lys26 | Starke Albuminbindung und langsame Ausscheidung |
| Tablettenform mit SNAC | Aufnahme über den Magen bei oraler Einnahme |
Die Halbwertszeit beträgt dadurch ungefähr eine Woche, was eine wöchentliche subkutane Gabe ermöglicht. Für die Tablettenform wird Semaglutid mit SNAC kombiniert. Dieser Stoff erhöht lokal den pH-Wert und erleichtert die Aufnahme durch die Magenschleimhaut. Die Bioverfügbarkeit bleibt dennoch sehr niedrig.
Wirkung auf Bauchspeicheldrüse und Blutzucker
Der GLP-1-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Seine Aktivierung erhöht in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse den cAMP-Spiegel und verstärkt die Insulinfreisetzung. Entscheidend ist die Glukoseabhängigkeit: Bei erhöhtem Blutzucker ist die Wirkung stärker und lässt bei normalisierten Werten nach.
Dies erklärt, weshalb Semaglutid allein nur selten Unterzuckerungen verursacht. Das Risiko steigt bei Kombination mit Arzneimitteln, deren Wirkung nicht in gleicher Weise vom Glukosespiegel abhängt, insbesondere Sulfonylharnstoffen oder Insulin.
In den Alphazellen hemmt Semaglutid die Ausschüttung von Glukagon. Dieses Hormon veranlasst die Leber zur Freisetzung von Glukose. Bei Typ-2-Diabetes ist Glukagon häufig übermäßig aktiv, weshalb seine Hemmung den Nüchternblutzucker deutlich verbessern kann.
In den klinischen Studien des SUSTAIN-Programms senkte Semaglutid den HbA1c-Wert stärker als mehrere andere blutzuckersenkende Medikamente. Es ist somit auch unabhängig von seiner Wirkung auf das Gewicht ein wirksames Antidiabetikum.
Magen und Gehirn: weshalb der Appetit abnimmt
GLP-1 verlangsamt die Magenentleerung. Nahrung bleibt länger im Magen, Sättigung tritt früher ein und hält länger an. Dieser Effekt ist besonders zu Behandlungsbeginn ausgeprägt und nimmt später teilweise ab. Er steht auch mit häufigen Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Völlegefühl in Zusammenhang.
Der wichtigste Mechanismus für die Gewichtsabnahme liegt jedoch im Gehirn. GLP-1-Rezeptoren befinden sich unter anderem im Hypothalamus, insbesondere im Nucleus arcuatus, und im Hirnstamm, wo Hunger und Sättigung reguliert werden. Albumingebundenes Semaglutid überwindet die Blut-Hirn-Schranke nur eingeschränkt, kann aber Bereiche mit weniger dichter Barriere erreichen und über diese wirken.
Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Semaglutid sättigungsfördernde POMC/CART-Neuronen aktiviert und Hungersignale indirekt hemmt. Behandelte Menschen berichten nicht nur über weniger Hunger, sondern auch über weniger Verlangen nach kalorienreichen Lebensmitteln und weniger gedankliche Beschäftigung mit dem Essen.
Körperzusammensetzung und weitere Organe
Weil Semaglutid die Energieaufnahme verringert, nimmt das Körpergewicht ab. In STEP 1 (Wilding et al., 2021) verloren Erwachsene mit Adipositas ohne Diabetes unter wöchentlich 2,4 mg Semaglutid und einer begleitenden Lebensstiländerung nach 68 Wochen durchschnittlich etwa 15 Prozent ihres Gewichts. In der Placebogruppe waren es ungefähr zwei bis drei Prozent.
Dabei geht nicht ausschließlich Fett verloren. In der mittels DXA untersuchten STEP-1-Untergruppe entfiel ein erheblicher Anteil, ungefähr zwei Fünftel, auf die fettfreie Masse. Ein Teil davon ist Muskelgewebe. Krafttraining und eine ausreichende Proteinversorgung sind deshalb bei medikamentös unterstützter Gewichtsabnahme besonders wichtig.
GLP-1-Rezeptoren wurden auch in Herz, Gefäßen und Nieren beschrieben. Semaglutid senkt den Blutdruck mäßig, verbessert Blutfettwerte und verringert Entzündungsmarker. In Studien zu kardiovaskulären Endpunkten reduzierte es das Risiko schwerwiegender Ereignisse. Der Ausgangstext verweist hierzu auf einen gesonderten Beitrag über Semaglutid und das Herz.
- Mäßige Senkung des systolischen Blutdrucks.
- Geringfügiger Anstieg der Herzfrequenz.
- Abnahme von Triglyzeriden und Entzündungsmarkern.
- Langsameres Fortschreiten von Nierenschäden bei Menschen mit Diabetes, entsprechend den Ergebnissen der FLOW-Studie.
Ein wichtiger Punkt: Die Wirkung auf das Gewicht besteht vor allem während der Behandlung. Nach dem Absetzen kehrt der Appetit zurück. Folgestudien des STEP-Programms zeigten, dass ein erheblicher Teil des verlorenen Gewichts im Laufe der Zeit wieder zugenommen wird.
Fazit der Redaktion
Semaglutid ist ein verändertes GLP-1-Analogon. Seine Beständigkeit gegen Abbau und die Albuminbindung ermöglichen eine Wirkungsdauer von ungefähr einer Woche.
Es verstärkt die glukoseabhängige Insulinfreisetzung, hemmt Glukagon, verzögert die Magenentleerung und beeinflusst vor allem die Hunger- und Sättigungszentren im Gehirn. Diese zentrale Wirkung erklärt die ausgeprägte Gewichtsabnahme.
Auch fettfreie Masse kann verloren gehen. Nach dem Absetzen steigt das Gewicht häufig wieder. Das Präparat wird deshalb zur langfristigen Behandlung chronischer Erkrankungen eingesetzt und nicht als kurzer Anwendungskurs betrachtet.
Dieser Beitrag dient ausschließlich der Information. Semaglutid ist verschreibungspflichtig. Verordnung, Dosisauswahl und Behandlungskontrollen erfolgen durch einen Arzt.
Der Ausgangstext verweist außerdem auf Beiträge zur medizinischen Anwendung von Semaglutid, zu seinen Nebenwirkungen und zum Interesse von Sportlern an diesem Wirkstoff.
Literaturverzeichnis
- Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370â7380.
- Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740â756.
- Knudsen LB, Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:155.
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989â1002.
- Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight. 2020;5(6):e133429.
- Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834â1844.
- Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109â121.
